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Han pasado tres años desde el incidente en la colonia minera Aegis 7 y parece que Isaac Clarke no puede estar tranquilo en ningún momento, logró salir con vida de la nave USG Ishimura, pero su mente ha quedado trastornada por los horrores vividos en la nave y por la influencia de la EFIGIE.
En esta ocasión la historia transcurrirá en "The Sprawl", una estación espacial situada en la órbita de Saturno, en la cual han aparecido los Necromorfos por causas desconocidas. Ante esta situación el Gobierno no sabe lo que ocurre ni tampoco qué hacer. Sin embargo Isaac, como uno de los pocos supervivientes de los acontecimientos ocurridos en la USG Ishimura, volverá a sumergirse en un segundo infierno enfrentándose a sus fantasmas del pasado, siendo el único que puede detener esta nueva pesadilla.
La historia se inicia tras haber sido despertado por el ingeniero Frannco Delille, de la precuela Dead Space: Ignition. De nuevo Isaac se verá envuelto en un enfrentamiento directo con los Necromorfos, pero esta vez no serán la su única amenaza ya que también tendrá que luchar contra las fuerzas militares que lo persiguen por razones desconocidas. Por si fuera poco, Isaac sufrió graves trastornos a raiz de los hechos acontecidos en Dead Space por lo que en este nuevo episodio su mente enferma deberá enfrentarse también a los fantasmas del pasado que le perseguirán en forma de visiones y tormentos sobre lo ocurrido en el USG Ishimura y en la colonia Aegis 7.